干细胞治疗脊髓小脑性共济失调

脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA）是一组常染色体显性遗传的以在脊髓、脑干和小脑中进行性变性为特征的具有遗传异质性的神经系统退行性疾病，主要表现为进行性小脑共济失调，可伴随椎体束征、情绪障碍、色素性视网膜病、动眼神经功能紊乱、周围神经病和认知障碍等，并严重影响患者生活质量。依据不同致病基因，SCA至少可分为40型。其中以SCA3最为多见，在中国SCA患者中约占48%-49%。SCA的发病机制多样，最常见由编码多聚谷氨酰胺的CAG重复扩增引起，也可由诸如SCA8和SCA10等基因的非编码区扩增所致^[1]。目前，针对SCA的治疗主要以调节神经递质、改善代谢和营养神经等药物为主，但仅能轻微改善症状，不能阻止病情进展。

干细胞是一类具有自我更新能力的未成熟细胞，依据不同分化潜能可分为全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞等。近年来关于其临床应用的研究取得了极大进展，为SCA的治疗提供了新思路。利用干细胞多向分化潜能，生成神经系细胞，以此替换相应受损细胞，通过重建神经元回路，刺激内源性再生过程，发挥非特异性营养作用来治疗SCA。目前用于移植治疗的干细胞有胚胎干细胞（ESC）、神经干细胞（NSC）、间充质干细胞（MSC）和诱导性多能干细胞（iPSC）等^[2]。不同种类的干细胞具有不同特征，ESC是一种多能干细胞，来源于囊胚全能细胞，具有分为所有三个胚层（内胚层、中胚层和外胚层）细胞的能力。iPSC也是一种多能干细胞，来源于成人体细胞，其生长特征和发育潜力等与ESC高度相似。MSC和NSC均属于专能干细胞，可分化为同一胚层来源组织的所有细胞。

图1 干细胞的分化潜能

自1998年首个人胚胎干细胞系建立以来，人们便希望其能为各种疾病的替代疗法提供细胞来源。现如今已有大量动物实验证明ESC移植对帕金森病 (Parkinson’Sdisease，PD)和亨廷顿病(Huntington’Sdisease，HD)等神经退行性病变有效。为评估ESC移植的安全性和有效性，2009年 Geron公司获美国食品和药物管理局(FDA)批准，将ESC移植至急性脊髓损伤患者体内，是ESC移植的首次人体试验。2015年，研究者首次对3例SCA患者进行ESC移植治疗，发现患者症状均有所改善，但该移植治疗的安全性和有效性仍需进一步临床试验予以验证^[3]。

NSC可分化为神经元和星形胶质细胞等神经系统细胞，并可产生神经营养因子，具有神经保护作用。成人脑部体积较大，细胞迁移距离长以及NSC之间及其与子代细胞之间迁移的相互抑制，阻碍了NSC移植在人脑中的应用。2017年，加州大学研究团队发现通过对大鼠大脑传递定向电流，可诱导NSC迁移，为NSC在SCA患者中的应用提供了新思路^[4]。

干细胞移植具有广阔的应用前景。干细胞可作为替代治疗的细胞来源为损伤组织的修复，神经系统变性疾病的治疗等带来新希望。利用干细胞移植建立动物模型可用于SCA、PD等神经退行性病变致病机制的研究，并为研发相应药物提供支持。然而，SCA患者干细胞治疗距大规模临床应用仍有较大差距，仍存在很多问题亟待解决，如干细胞治疗的作用机制仍不明确；尚无保证移植细胞长期存活的技术；干细胞移植受诸多因素影响；难以保证治疗效果等^[5]。期待随着进一步研究，干细胞治疗的临床应用取得更为显著的进展。

参考文献

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[2] Appelt PA, Comella K, de Souza LAPS, Luvizutto GJ. Effect of stem cell treatment on functional recovery of spinocerebellar ataxia: systematic review and meta-analysis. Cerebellum Ataxias. 2021 Feb 25;8(1):8. doi: 10.1186/s40673-021-00130-8. PMID: 33632326; PMCID: PMC7905903.

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